陈思凡/严励/李梓伦/邓凯合作伙伴发现糖尿病及其并发症、新冠病毒感染代谢并发症的潜在治疗新方法

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学术研究结果

ACE2在降解性性疾病及COVID-19致使的降解紊乱之中起最主要遗传强调效用

大量临床学术研究结果表明，SARS-CoV-2病原者都会归因于显着的降解紊乱。COVID-19病患者可再次出现心力衰竭、糖尿病、低HDL-C、上皮线粒体原发性、表皮功能障碍和血栓形成等异常，这些与前列腺癌、糖尿病、前列腺癌支气管炎和淋巴粥样硬化的方面表现值得注意。合作关系由小组表明，上述4种降解性性疾病共享的遗传渠道变化可能是诱发COVID-19方面降解紊乱的内部渠道。因此，合作关系由小组来顺利进行DisGeNET和Open Target两个检索，分别筛选出在这4种降解性性疾病之中时有发生非常大偏离的在此之前400个遗传，挖掘出则有48个和72个遗传在4种性疾病之中时有发生非常大变化，先将两个检索的结果原属后给予20个潜在的内部遗传（所示1A-C）。然后，合作关系由小组又比较了这20个遗传在不同SARS-CoV-2病原磷酸化组之中的强调上述情况，挖掘出ACE2呈现显着急剧下降21世纪（所示1D）。同时，对新冠病患者和健康依此者尿液之中ACE2底物底物AngⅡ及其产物Ang-(1-7)定量结果也标示出，ACE2底物活性急剧下降，且随着性疾病严重程度而促使减缓，并在病原清除后的卧床仍然较低（所示1E）。体内试验之中之中，SARS-CoV-2病原人脐静脉血管表皮线粒体（HUVECs）后，ACE2 mRNA和复合物技术水平非常大急剧下降（所示1F和G），底物活性非常大减缓（所示1H）。

在ob/ob成年人豚鼠之中过强调ACE2，可挖掘出糖类耐量、空腹摄入量、雌激可抑制一般来说等糖降解指标显着提升，近乎可恢复到正常健康豚鼠的技术水平（所示1I-M）；同时，成年人豚鼠骨髓内的脂肪沉积（所示1N）、上皮线粒体糖基化产物沉积（所示1O）均显着提升；而成年人豚鼠左心室射血分数（LVEFs）及短之中轴利长率（FS）恢复到接近正常技术水平（所示1P）。这提示，过强调ACE2可理论上提升前列腺癌及其方面癌症，找回其潜在抑制可能是外科手术前列腺癌及新冠降解癌症的新策略。

所示1. ACE2在降解性性疾病及COVID-19致使的降解方面紊乱之中起最主要遗传强调效用

抗病原替尼、托利俄苷和冰糖甲唑胺是3种新HGACE2底物活性抑制

虽然既往学术研究相信2个硫XNT和DIZE可能是ACE2抑制[17]，但Haber等挖掘出XNT在ACE2敲除豚鼠之中仍然有降压精准度，而体内及大豚鼠心脏离体试验之中也证明XNT和DIZE不必增强ACE2底物活性[16]。因此，已为未有或许的ACE2底物活性抑制被挖掘出。合作关系由小组通过两种非偏倚的方法来筛选潜在的ACE2效用于剂：（1）筛选可从外部与ACE2转化并增加其底物活性的潜在ACE2底物活性抑制；（2）筛选通过磷酸化技术水平增加ACE2强调的潜在ACE2磷酸化效用于剂。首先，合作关系由小组通过“天河5号”DEC虚拟对接，从InterBioScreen和DrugBank检索的76 639种硫之中，筛选出924种潜在可从外部转化并效用于ACE2的硫；同时，通过用于CMAP（connectivity map）检索和与ACE2磷酸化效用于方面的特征遗传，筛出83种可潜在的磷酸化效用于ACE2的硫。终于，通过CMAP和SARS-CoV-2病原的特征遗传，筛出176种可能提升新冠HIV的硫。将在此之前两者的结果分别与后者结果收交集先原属，共给予15种硫（所示2A）。ACE2虚拟对接肽链如所示2B所示。

合作关系由小组通过体内试验之中促使对这15种硫顺利进行试验之中者（所示2C）：首先，用于这15种硫分别执行HUVECs，挖掘出其之中8种可遗传强调ACE2上游遗传（G6PC、GLUT2、PPARα、PPARγ、TNF-α和IL-6）的mRNA技术水平（所示2D）；接着，用炎症遗传物质执行程序HUVECs以上调ACE2，先用上述8种硫默许，挖掘出其之中6种可非常大制胜ACE2强调上调诱发的降解遗传偏离（所示2E）；终于，用于上述6种硫执行ACE2敲降的HUVECs，挖掘出其之中3种（抗病原替尼、托利俄苷和冰糖甲唑胺）对线粒体降解的遗传强调是ACE2依赖性的（所示2F）。

所示2. 抗病原替尼、托利俄苷和冰糖甲唑胺是3种新HGACE2底物活性抑制

抗病原替尼、托利俄苷和冰糖甲唑胺可从外部转化并效用于ACE2

合作关系由小组通过Biacore试验之中，挖掘出抗病原替尼、托利俄苷和冰糖甲唑胺可与产物的ACE2复合物从外部转化，其平衡解离关系由式（Kd值）计有12.7 μM、86.1 μM和70.0 μM，而阳性依此DIZE的Kd值为5.9 μM，阴性依此Xanthone（Xan）不必与ACE2转化（所示3A-E）。促使来顺利进行“天河5号”DEC，通过系由统性ACE2复合物与抗病原替尼或冰糖甲唑胺转化的底物动力学模拟，挖掘出它们彼此间转化的潜在肽链（所示3F和G）。体内线粒体的底物活性试验之中促使确实这3种硫执行HUVECs后，ACE2底物活性非常大提颇高（所示3H）；此外，在线粒体催化液之中，3种硫对ACE2底物活性的效用于效用呈短时间与剂量依赖效应（所示3I-L）。

所示3. 抗病原替尼、托利俄苷和冰糖甲唑胺可从外部转化并效用于ACE2

抗病原替尼和冰糖甲唑胺可通过效用于ACE2渠道提升雌激可抑制对抗豚鼠的糖脂降解紊乱

鉴于3种ACE2抑制之中，抗病原替尼、冰糖甲唑胺分别是外科手术前列腺癌或青光眼的临床抑制剂，可以“老药新用”快速重回临床试验。因此，合作关系由小组用于抗病原替尼和冰糖甲唑胺分别执行颇高脂饮食诱导的雌激可抑制对抗豚鼠，结果挖掘出，默许后豚鼠的糖类耐量、雌激可抑制一般来说、空腹摄入量、雌激可抑制与HOMA-IR技术水平均给予显着提升（所示4A-E）。尿液炎症遗传物质TNF-α技术水平非常大减缓（所示4F），骨髓的脂肪变性显着提升（所示4G）。对颇高脂饮食诱导的雌激可抑制对抗豚鼠，通过将AAV-shACE2经肾盂施打，从而在心脏其组织特异性敲低ACE2，并用于抗病原替尼、冰糖甲唑胺分别执行，挖掘出两种抑制剂对心脏的保护效用显着急剧下降：尿液KIM-1和肌酐（CREA）技术水平非常大急剧下降（所示4H和I），PAS上色标示出对上皮线粒体糖基化产物沉积的依赖性效用也受阻（所示4J）；抑制剂上调的心脏Glut2、Tnf-α mRNA技术水平也有所急剧下降（所示4K）；抑制剂上调的尿液AngⅡ/Ang-(1-7)比值也有所急剧下降（所示4L），提示两种抑制剂均依赖ACE2渠道发挥提升糖脂降解的效用。

此外，雌激可抑制对抗豚鼠的心脏和主淋巴的ACE2底物活性在受到抑制剂默许后非常大消退（所示4M和N），促使确实这两种硫可从外部增加体内ACE2的底物活性。而ACE2上游抗原MasR阿司匹林A779可阻断糖耐量和雌激可抑制一般来说等降解指标的提升（所示4O和P），提示抗病原替尼、冰糖甲唑胺通过遗传强调ACE2底物活性而提升降解紊乱。

所示4. 抗病原替尼和冰糖甲唑胺可通过效用于ACE2渠道，提升雌激可抑制对抗豚鼠的降解紊乱

ACE2底物活性抑制提升SARS-CoV-2病原致使的降解癌症，并依赖性病原进犯

合作关系由小组来顺利进行抗病原替尼和冰糖甲唑胺分别执行人源化ACE2的成年人豚鼠，随后对豚鼠顺利进行SARS-CoV-2的病原。挖掘出HIV后，ACE2底物活性上调，而抑制剂默许后可恢复到正常技术水平（所示5A）。病原后空腹摄入量没有时有发生显着偏离（所示5B），但尿液雌激可抑制（所示5C）和HOMA-IR（所示5D）技术水平在HIV后非常大上调，提示处于雌激可抑制对抗的20世纪先决条件，而抑制剂默许后，雌激可抑制对抗给予显着提升（所示5C和D）。病原后尿液和骨髓之中的TG、TC技术水平消退，抑制剂默许后给予制胜（所示5E-H）。同样，PAS上色结果标示出，抑制剂默许后可显着提升病原致使的上皮线粒体挫伤（所示5I）。

此外，合作关系由小组挖掘出抑制剂默许可非常大提升HIV诱发的呼吸系统挫伤（所示5J）；且呼吸系统内病原核单链复合物（NP）技术水平非常大减缓（所示5K）。促使用于3种ACE2效用于剂分别执行HIV的Vero E6线粒体，挖掘出可非常大减缓线粒体菌株之中的病原RNA技术水平（减缓89.1%~99.9%）（所示5L）。促使来顺利进行3种硫执行线粒体，挖掘出默许后融合了Spike复合物的“假病原”进犯显着减缓（所示5M）。终于，合作关系由小组通过co-IP试验之中促使试验之中者3种硫可非常大减缓ACE2与病原刺突Spike复合物彼此间的转化（所示5N）。

所示5. ACE2底物活性抑制提升SARS-CoV-2病原致使的降解癌症，并依赖性病原进犯

讨论

RAS在遗传强调糖脂降解及雌激可抑制一般来说之中发挥最主要效用，与前列腺癌及其癌症的时有发生发展紧密方面。RAS系由统主要由两条之中轴组合成：血管不稳可抑制原由羟基丁酸转化为AngⅠ，AngⅠ被ACE剪切为AngⅡ，ACE、AngⅡ和其抗原AT1R组合成促炎促硝酸之中轴；而AngⅡ被ACE2剪切为Ang-(1-7)，ACE2、Ang-(1-7)和其抗原MasR组合成抗炎抗硝酸之中轴，两条之中轴共同依靠机体降解恒定。既往学术研究挖掘出，通过ACE2重新组建复合物或Ang-(1-7)抗原抑制等方式可效用于ACE2渠道而提升降解紊乱，但ACE2重新组建复合物因其水溶性不大难于重回特定各部位[18]，而Ang-(1-7)抗原效用于剂如AVE 0991已为有待临床试验之中者其精准度[19]。因此，合作开发ACE2底物活性抑制可理论上推动这一领域发展。

在学术研究小组检验出的3种ACE2底物活性抑制之中，抗病原替尼既往被另据为BCR-ABL色氨酸激底物依赖性剂，可用于外科手术慢性粒线粒体前列腺癌[20]。冰糖甲唑胺既往被另据为碳酸酐底物依赖性剂，可用于外科手术青光眼[21]。既往个别学术研究提示抗病原替尼及冰糖甲唑胺可增进雌激可抑制一般来说[22,23]，但具体功能未知。本学术研究确切两种抑制剂可通过效用于ACE2，提升糖脂降解紊乱，提升前列腺癌及新冠降解癌症。因此，两种抑制剂有望快速重回方面临床试验，以应用于前列腺癌及新冠降解癌症的防疫。

另外值得提出的是，ACE2是新冠病原刺突复合物的转化抗原，激活病原重回线粒体[13]。学术研究表明，过强调ACE2可增加病原进犯，而来顺利进行抗体阻塞ACE2可依赖性HIV[24]。因此，既往相信可通过依赖性ACE2来防疫新冠HIV[14,15]。但合作关系由小组通过学术研究颠覆了这一观念，率先挖掘出新HGACE2抑制默许新冠HIV的豚鼠，不但可理论上提升HIV，且或可理论上纠正新冠HIV致使的降解癌症；同时证明，ACE2抑制是通过转化ACE2偏离其异构体，从而依赖性新冠病原刺突复合物与ACE2转化，非常大减缓病原进犯线粒体。

这一学术研究首次检验出新HGACE2底物活性抑制，阐明ACE2抑制一方面可通过效用于ACE2渠道提升糖脂降解紊乱，另一方面可通过偏离ACE2异构体依赖性新冠病原进犯，“双管齐下”地提升COVID-19方面降解癌症（所示6）。这一学术研究成果为前列腺癌、新冠HIV等性疾病的防疫提供了最主要的新基本概念。

所示6. 新HGACE2底物活性抑制提升前列腺癌及新冠的降解癌症

之复旦大学自建第一医院李梓伦副主任医师、之复旦大学之中山医学院邓凯研究员及之复旦大学孙逸仙纪念医院严励研究员为本文共同电信创作者，之复旦大学孙逸仙纪念医院郭思凡学术研究专家为终于电信创作者。李梓伦、彭梅秀、郭品、刘郭枢、胡奥为该文共同第一创作者。本学术研究给予合作关系由方之复旦大学电脑学院（属国家超级计算广州之中心地带）卢宇彤研究员的全力支持和指导。

专家引介

郭思凡

之复旦大学“百人计划”引进人才，之复旦大学孙逸仙纪念医院医学学术研究之中心地带学术研究专家

博士毕业于德属国斯特利斯堡大学，普林斯顿大学工作于哥伦比亚大学医学院自建新奥尔良儿童医院。主理属国自然基金会、广东省杰青、广州市综合合作开发设计等项目。任华南地区药理学学都会肠道菌群分都会理事，华南地区药理学学都会降解生态学分都会青少年理事。专注2HG前列腺癌的底物遗传强调功能及防疫的学术研究，主要集之中在：（1）学术研究菌群及其降解产物对前列腺癌及其癌症的遗传强调；（2）筛选新的天然植物化学物作为合作开发防疫降解性性疾病的潜在抑制剂。文章以（共同）电信或第一创作者发表在Cell Metabolism（2篇）、Molecular Cell、Signal Transduct Target Ther、Nature Communications和The FASEB Journal等周刊。

郭思凡试验之中室长期面向海内外招聘普林斯顿大学及学术研究助理，请有兴趣的同学从外部通过电子邮件（chensf26@mail.sysu.edu.cn）联系由PI以作促使协作。PI信息详见：。

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参考文献

（上下滑动可提示）

1. 东亚医学都会前列腺癌学分都会, 华南地区2HG前列腺癌防疫范本(2020年版). 东亚前列腺癌周刊, 2021. 13(4): p. 95.

2. Nunes Duarte-Neto, A., et al., Pulmonary and systemic involvement of COVID-19 assessed by ultrasound-guided minimally invasive autopsy. Histopathology, 2020. 77(2): p. 186-197.

3. Guo, Z., et al., Metabolic Syndrome “Interacts” With COVID-19. BIO Integration, 2021. 1(4): p. 168-177.

4. Nie, X., et al., Multi-organ proteomic landscape of COVID-19 autopsies. Cell, 2021. 184(3): p. 775-791.e14.

5. He, X., et al., COVID-19 induces new-onset insulin resistance and lipid metabolic dysregulation via regulation of secreted metabolic factors. Signal Transduct Target Ther, 2021. 6(1): p. 427.

6. Montefusco, L., et al., Acute and long-term disruption of glycometabolic control after SARS-CoV-2 infection. Nature Metabolism, 2021. 3(6): p. 774-785.

7. Reiterer, M., et al., Hyperglycemia in acute COVID-19 is characterized by insulin resistance and adipose tissue infectivity by SARS-CoV-2. Cell Metab, 2021. 33(11): p. 2174-2188.e5.

8. Ramos-Casals, M., P. Brito-Zerón, and X. Mariette, Systemic and organ-specific immune-related manifestations of COVID-19. Nat Rev Rheumatol, 2021. 17(6): p. 315-332.

9. Gupta, A., et al., Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat Med, 2020. 26(7): p. 1017-1032.

10. Santos, R.A.S., et al., The ACE2/Angiotensin-(1-7)/MAS Axis of the Renin-Angiotensin System: Focus on Angiotensin-(1-7). Physiological reviews, 2018. 98(1): p. 505-553.

11. Cao, X., et al., ACE2 pathway regulates thermogenesis and energy metabolism. Elife, 2022. 11.

12. Yang, J.K., et al., Interactions among related genes of renin-angiotensin system associated with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2010. 33(10): p. 2271-3.

13. Wan, Y., et al., Receptor Recognition by the Novel Coronavirus from Wuhan: an Analysis Based on Decade-Long Structural Studies of SARS Coronavirus. J Virol, 2020. 94(7).

14. Ahmad, I., et al., The Repurposed ACE2 Inhibitors: SARS-CoV-2 Entry Blockers of Covid-19. Top Curr Chem (Cham), 2021. 379(6): p. 40.

15. Ivanov, V., et al., Inhibition of ACE2 Expression by Ascorbic Acid Alone and its Combinations with Other Natural Compounds. Infect Dis (Auckl), 2021. 14: p. 1178633721994605.

16. Haber, P.K., et al., Angiotensin-converting enzyme 2-independent action of presumed angiotensin-converting enzyme 2 activators: studies in vivo, ex vivo, and in vitro. Hypertension, 2014. 63(4): p. 774-82.

17. Kulemina, L.V. and D.A. Ostrov, Prediction of off-target effects on angiotensin-converting enzyme 2. Journal of biomolecular screening, 2011. 16(8): p. 878-885.

18. Zhang, H., et al., Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med, 2020. 46(4): p. 586-590.

19. Suski, M., et al., The influence of angiotensin-(1-7) Mas receptor agonist (AVE 0991) on mitochondrial proteome in kidneys of apoE knockout mice. Biochim Biophys Acta, 2013. 1834(12): p. 2463-9.

20. Druker BJ, et al., Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2001. 344(14): p. 1031-7.

21. Fossati, S., et al., The carbonic anhydrase inhibitor methazolamide prevents amyloid beta-induced mitochondrial dysfunction and caspase activation protecting neuronal and glial cells in vitro and in the mouse brain. Neurobiol Dis, 2016. 86: p. 29-40.

22. Pichavaram, P., et al., Imatinib improves insulin resistance and inhibits injury-induced neointimal hyperplasia in high fat diet-fed mice. European journal of pharmacology, 2021. 890: p. 173666.

23. Konstantopoulos, N., et al., Methazolamide is a new hepatic insulin sensitizer that lowers blood glucose in vivo. Diabetes, 2012. 61(8): p. 2146-54.

24. Hoffmann, M., et al., SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell, 2020. 181(2): p. 271-280.e8.

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（来源：《属国际性前列腺癌》编辑部）

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